9 cosas que debe saber sobre Paxlovid

Un análisis profundo de una píldora antivírica oral contra COVID-19

Por Dr. Yuhong Dong
09 de Febrero de 2023 2:41 PM Actualizado: 09 de Febrero de 2023 2:41 PM

¿Usted sabe cuándo debe utilizarse Paxlovid para tratar COVID-19? ¿Conoce las razones de los resultados contradictorios de los datos de sus ensayos clínicos de fase 2 y fase 3 frente a sus estudios en la vida real? ¿Sabe cuál es la preocupación más importante sobre Paxlovid para su futura aplicación en el tratamiento de COVID-19?

Conocido como una píldora antiviral oral “revolucionaria” para tratar COVID-19, Paxlovid puede prevenir la hospitalización y la muerte en personas con alto riesgo de COVID-19 grave. Sin embargo, debe saber que los resultados de las investigaciones sobre Paxlovid no siempre son lo que parecen ser.

Proporcionaremos una revisión equilibrada e imparcial relacionada con la historia del desarrollo de Paxlovid, los datos de los ensayos clínicos y de la eficacia en el mundo real, y las ventajas y limitaciones del fármaco. También aclararemos la conexión entre los antivirales orales y la inmunidad humana.

Resumen de datos clave

1. Paxlovid aún no ha sido aprobado por la FDA.

2. Paxlovid debe utilizarse poco después de la infección por el virus.

3. Ensayo clínico: Eficacia del 89 por ciento con efectos secundarios de disgeusia y diarrea.

4. Paxlovid no funciona en pacientes más jóvenes.

5. En un estudio del mundo real, Paxlovid ha demostrado una eficacia limitada.

6. Encontrar pacientes “tratables” ha resultado difícil.

7. La resistencia a los fármacos es un problema importante.

8. Otra preocupación importante es la interacción del paxlovid con otros fármacos.

9. La inmunidad natural influye en el éxito de Paxlovid y otros antivirales.

Paxlovid de Pfizer contiene dos principios activos. El primero es el nirmatrelvir (PF-07321332), un inhibidor de la proteasa que interrumpe el ciclo de replicación vírica.

La acción de la proteasa vírica es como la de unas tijeras en manos de un sastre. La proteasa puede cortar la larga proteína viral sintetizada (como un trozo de tela) en varios fragmentos con diferentes funciones. El virus combinará estos fragmentos de proteína en una partícula vírica completa.

Cuando se inhibe la proteasa del virus, éste no es capaz de replicarse con éxito; por ello, la industria farmacéutica suele tratar la proteasa como objetivo terapéutico.

El otro principio activo de Paxlovid es un antiguo medicamento contra el VIH, el ritonavir. El ritonavir es un inhibidor de la proteasa del VIH que puede ayudar a ralentizar el metabolismo o la descomposición del nirmatrelvir, manteniendo así sus concentraciones efectivas.

1. Paxlovid aún no está aprobado por la FDA

El 22 de diciembre de 2021, la FDA emitió una Autorización de Uso de Emergencia (EUA) para Paxlovid (comprimidos de nirmatrelvir coenvasados con comprimidos de ritonavir) para tratar COVID-19 de leve a moderada.

El 30 de junio de 2022, Pfizer presentó una solicitud de nuevo fármaco (NDA) ante la FDA, solicitando la aprobación de Paxlovid. Al día de hoy, sin embargo, no ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de COVID-19.

2. Paxlovid debe utilizarse poco después de la infección por el virus

Un grupo de investigadores, principalmente de Pfizer Worldwide Research, publicó un artículo en Science el 2 de noviembre de 2021 sobre el descubrimiento y la caracterización de Paxlovid. La actividad antivírica in vitro del Paxlovid se ha evaluado en múltiples modelos celulares. Las pruebas in vitro demostraron que Paxlovid tenía una potente actividad antivírica contra el SARS-CoV-2, el MERS-CoV y otros coronavirus similares.

Sin embargo, los investigadores señalaron que Paxlovid debe administrarse muy poco después de que un sujeto se infecte con COVID-19.

Cuando se administró a ratones tan pronto como cuatro horas después de la infección con SARS-CoV-2, un tratamiento de 300 o 1000 mg/kg de Paxlovid fue eficaz para reducir la carga viral de SARS-CoV-2 en los pulmones.

Esto significa que el Paxlovid debe tomarse lo antes posible tras la infección vírica. Esa es también la razón de ser de los criterios de inclusión: en los ensayos clínicos de fase 2 y 3 solo se reclutaron pacientes en los cinco días siguientes al inicio de los síntomas. En otras palabras, si la infección vírica se encuentra en una fase avanzada y la enfermedad es más grave, Paxlovid puede no ser tan útil como en el caso de una infección temprana.

Cabe mencionar que el momento de inicio de la administración del tratamiento con Paxlovid, cuatro horas después de que el virus infectara a los animales, fue incluso más corto que el de otro antivírico, el molnupiravir, que se dosificó a las 12 horas y a las 36 horas después de la infección vírica en los animales.

3. Ensayo clínico: 89 por ciento de eficacia con efectos secundarios de disgeusia y diarrea

Los resultados de la fase 2-3 del ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado, apoyado por Pfizer, se publicaron el 16 de febrero de 2022 en la revista New England Journal of Medicine.

En el ensayo participaron 2246 pacientes adultos sintomáticos, no vacunados y no hospitalizados que presentaban un alto riesgo de desarrollar síntomas graves de COVID-19, y el inicio de los síntomas no fue superior a cinco días. Fueron seleccionados aleatoriamente para recibir Paxlovid 300 mg con otros cuidados estándar o un placebo con otra medicina tradicional dos veces al día durante cinco días.

El análisis final, en el que participaron 1379 pacientes, demostró que Paxlovid reducía el riesgo de hospitalización o muerte relacionada con COVID-19 en un 89 por ciento, en comparación con el grupo placebo cuando se administraba menos de cinco días después del inicio de los síntomas.

Los principales efectos secundarios observados con Paxlovid frente al control fueron disgeusia (un trastorno del gusto, 5.6 frente a 0.3 por ciento) y diarrea (3.1 frente a 1.6 por ciento), ambos superiores a los del grupo placebo. Esto indica posibles efectos secundarios en los sistemas neurológico y gastroenterológico.

De nuevo, en consonancia con el concepto de desarrollo de este fármaco y en línea con sus datos en animales, el medicamento debe tomarse en una fase temprana de la infección. La mayoría de los pacientes (66.3 por ciento) recibieron la primera dosis del fármaco del ensayo o del placebo en los tres días siguientes a la aparición de los síntomas.

En el mundo real, no muchos pacientes pueden tomar el fármaco en los primeros días de inicio, especialmente durante la actual era ómicron, ya que la mayoría de los pacientes pueden considerar sus síntomas como un resfriado común y no ser conscientes de haber contraído COVID-19.

4. Paxlovid no funciona en pacientes más jóvenes

El 1 de septiembre de 2022 se publicó en el New England Journal of Medicine un estudio de cohortes retrospectivo y observacional a gran escala en el que participaron más de 100,000 sujetos y que se llevó a cabo en Israel durante la fase de oleada de ómicron.

Este estudio se basó en datos obtenidos de una gran organización sanitaria que cubre aproximadamente el 52 por ciento de la población israelí.

La investigación tuvo lugar mientras la variante ómicron era dominante; el periodo de estudio comenzó el 9 de enero de 2022 y finalizó el 31 de marzo de 2022.

Hazard Ratio acumulativo de hospitalización por Covid-19, según grupo de edad y estado de tratamiento. (New England Journal of Medicine)

Los investigadores descubrieron que, entre los pacientes de 65 años o más, Paxlovid puede disminuir el riesgo de hospitalización en un 73 por ciento, y reducir el riesgo de muerte en un 79 por ciento. No hubo, sin embargo, evidencia de un beneficio encontrado en adultos de 40 a 64 años.

5. Encontrar pacientes “tratables” ha resultado difícil

Cabe preguntarse por qué Paxlovid funciona en pacientes ancianos pero no en el grupo de personas más jóvenes del estudio de Israel.

Paxlovid tiene una ventana de tratamiento estrecha (cinco días después del inicio de los síntomas) y un periodo de tratamiento relativamente corto (solo cinco días). Los ensayos de fase 2 y 3 se realizan en un grupo seleccionado de pacientes en un entorno de estudio controlado. Sin embargo, es posible que los estudios en la vida real no puedan replicar los mismos criterios que los ensayos de fase 2 y 3; todo ello da lugar a limitaciones para la aplicación clínica de Paxlovid y a datos de eficacia contradictorios.

En primer lugar, el paciente debe tomar el fármaco lo antes posible tras la infección por SARS-CoV-2. Esto se basa en una lista de factores que tienen que ver con el mecanismo de acción del fármaco, el concepto de desarrollo, el calendario de dosificación del estudio preclínico y el diseño del estudio de fase 3. También es de sentido común que un tratamiento más temprano ofrece mejores resultados.

Sin embargo, un estudio de la Universidad Johns Hopkins ha revelado que la prueba de PCR COVID-19 “estándar de oro” tiene tasas de falsos negativos que oscilan entre el 20 por ciento y el 66 por ciento. La tasa de falsos negativos de la prueba PCR del SARS-CoV-2 es mucho mayor en los primeros días de infección que en los últimos. Puede ser de hasta el 100 por ciento el primer día y de hasta el 20 por ciento el octavo día de exposición (normalmente el tercer día de síntomas).

Una revisión sistemática de 34 estudios que incluyeron 12,057 casos confirmados de COVID-19 reveló que hasta el 54 por ciento de los pacientes con COVID-19 podrían tener un resultado inicial falso negativo de RT-PCR.

Esto plantea un dilema: por un lado, hay que iniciar el tratamiento. Por otro, la elevada tasa de falsos negativos dificulta la aplicación temprana de Paxlovid en la población máxima de pacientes.

Paxlovid no está indicado para el tratamiento de pacientes COVID-19 que requieran hospitalización debido a enfermedades COVID-19 graves o críticas. Según los datos de ensayos clínicos anteriores, ninguno de esos ensayos se realizó en pacientes con COVID-19 grave, por lo que es esencial tener en cuenta este punto.

Además, Paxlovid no está indicado para pacientes con COVID-19 de leve a moderada. Los pacientes deben presentar un alto riesgo de progresar a enfermedades graves, incluyendo pero no limitándose a una edad avanzada, condiciones médicas subyacentes de cáncer, diabetes, enfermedades pulmonares crónicas o enfermedades renales crónicas.

Datos adicionales apoyan su uso pasados cinco días consecutivos. El conjunto de estos factores indica que ha resultado difícil encontrar sujetos de ensayo adecuados.

6. En un estudio del mundo real, Paxlovid ha demostrado una eficacia limitada

En octubre de 2022, investigadores de la Universidad de Hong Kong compararon la eficacia clínica de dos medicamentos antivirales orales, Paxlovid y molnupiravir, entre residentes de Hong Kong. El estudio observacional de los investigadores se publicó en The Lancet.

Entre el 26 de febrero y el 26 de junio de 2022, entre los 1,074,856 pacientes no hospitalizados infectados con ómicron, 6464 fueron tratados con Paxlovid y 5383 con molnupiravir. En comparación con el grupo tratado con Paxlovid, el grupo tratado con molnupiravir estaba formado por pacientes de más edad y no vacunados.

Cabe señalar que estos dos antivirales no se compararon directamente en este estudio, sino que cada uno se comparó con su grupo de control con condiciones de paciente iguales.

Paxlovid redujo la tasa de mortalidad en un 66 por ciento frente al control, mientras que molnupiravir lo hizo en un 24 por ciento frente a su propio control.

Molnupiravir no redujo la tasa de hospitalización, mientras que Paxlovid lo hizo en un 24 por ciento.

Molnupiravir redujo la progresión de la enfermedad intrahospitalaria en un 43 por ciento, mientras que Paxlovid también la disminuyó en un 43 por ciento.

Ninguna de estas tasas parece tan buena como los datos de los ensayos clínicos de fase 2 y fase 3 de Paxlovid. Una de las razones más probables es lo bien que se ha seguido la estrecha ventana de tratamiento del fármaco, es decir, solo cinco días después del inicio de los síntomas.

Resultados del estudio de Hong Kong sobre la eficacia de Paxlovid y molnupiravir. (The Epoch Times)

7. La resistencia a los fármacos es una preocupación importante

Los tratamientos antivirales se asocian a menudo con el desarrollo de virus resistentes a los fármacos. Hay un dicho muy conocido en la comunidad antiviral: “Sin antivirales no hay resistencia”.

Un virus es un microorganismo astuto. Cuando se añade presión a su ciclo de replicación, un virus suele encontrar la forma de desviarse mutando y consigue sobrevivir. Este es el principal mecanismo de resistencia antiviral.

Ya hay bastantes estudios de investigación de laboratorio que indican que el SARS-CoV-2 podría mutar para eludir el objetivo del fármaco, es decir, reducir la eficacia del fármaco en el uso clínico real, como informó Science en junio de 2022.

En este sentido, Paxlovid no es diferente de otros antivirales.

Aunque los investigadores informaron de que el nirmatrelvir seguía siendo eficaz en múltiples variantes del SRAS-CoV-2, incluidas Alfa, Beta, Delta, Gamma, Lambda y Omicron, así como la cepa original, esto no significa que el fármaco vaya a ser eficaz contra futuras variantes del virus.

Dos grupos de investigación han demostrado de forma independiente que el SARS-coV-2 adquiere rápidamente la capacidad de evitar el ataque del nirmatrelvir.

Un estudio fue dirigido por el virólogo Dirk Jochmans, de Bélgica, quien descubrió que tras una docena de rondas de tratamiento con nirmatrelvir, el SARS-CoV-2 desarrolló tres mutaciones —en las posiciones 50, 166 y 167 de la proteasa crítica Mpro— que redujeron 20 veces la susceptibilidad del virus al nirmatrelvir.

Judith Margarete Gottwein dirigió el otro estudio en la Universidad de Copenhague. Descubrió mutaciones que confieren resistencia en las posiciones 50 y 166 de Mpro, lo que reduce en 80 veces la susceptibilidad al nirmatrelvir.

Lo más chocante es que dos de las mutaciones (166 y 167) detectadas por el grupo belga ya circulaban entre la población, según una preimpresión de los resultados de la investigación realizada por científicos estadounidenses publicada el 30 de mayo de 2022.

Como resultado de esta preocupación, los pacientes bajo el uso de Paxlovid deben ser monitoreados regularmente para la resistencia antiviral, especialmente cuando aparecen signos de rebote o reinfección.

8. Otra preocupación importante es la interacción del Paxlovid con otros medicamentos

El CYP3A descompone el Paxlovid. El CYP3A es una de las enzimas más importantes de nuestro hígado y tracto digestivo, que desempeñan un papel importante en la descomposición del fármaco.

Los inductores potentes del CYP3A reducirán la exposición al fármaco de Paxlovid, lo que provocará una pérdida de respuesta al tratamiento con Paxlovid y un aumento del riesgo de resistencia al fármaco.

Paxlovid está contraindicado con una larga lista de fármacos inductores del CYP3A, en parte debido a la preocupación de una posible resistencia antiviral.

Los inductores de CYP3A incluyen glucocorticoides, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital y fenitoína. Una lista de medicamentos contraindicados está disponible aquí. Los pacientes deben ser conscientes de estas interacciones potencialmente riesgosas antes de tomar Paxlovid.

9. La inmunidad natural influye en el éxito de Paxlovid y otros antivirales

Aunque aplaudimos los esfuerzos de la industria farmacéutica por desarrollar antivirales, no debemos olvidar sus limitaciones. Además, para que un medicamento antiviral ejerza su efecto es necesario que el sistema inmunitario funcione correctamente.

El principal mérito de los antivirales es que, cuando el sistema inmunitario del organismo no es lo suficientemente fuerte, los fármacos externos pueden inhibir temporalmente la replicación del virus, dando a nuestro sistema de defensa natural algo de tiempo para recuperar toda su fuerza.

Mientras tanto, no debemos descuidar la capacidad de nuestro organismo para producir sustancias antivirales. El interferón, por ejemplo, es producido por muchas células inmunitarias (glóbulos blancos, NK, NKT y células T). Como su nombre indica, a través de la “interferencia”, consigue efectos antivirales. El interferón es como un comandante, que da instrucciones para coordinar varias células y vías de señalización para que trabajen juntas en la lucha contra un virus.

Hay muchas formas de reforzar la cantidad y maximizar el potencial de las sustancias antivirales naturales que fabrica nuestro cuerpo.

Los interferones interfieren en la replicación del virus. (The Epoch Times)

La inmunidad natural es una fuerza antiviral endógena en nuestro cuerpo, como una fuerza conjunta preparada para luchar contra los patógenos invasores. Si somos lo suficientemente conscientes como para alimentar nuestra inmunidad en tiempos de paz, los mecanismos de defensa funcionarán bien cuando llegue la “guerra”.

En resumen, deberíamos ver con calma los puntos fuertes y las limitaciones de los medicamentos antivirales. Por un lado, esperamos que los fármacos antivirales funcionen bien; por otro, debemos potenciar el poder de nuestro sistema inmunitario para resistir al virus de una forma más natural, sistemática, dinámica e ingeniosa.

Los artículos de Salud en The Epoch Times tienen fines informativos y no sustituyen el asesoramiento médico individualizado. Consulte a un profesional de confianza para obtener asesoramiento médico personal, diagnósticos y tratamientos. 


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