Remdesivir fue el primer medicamento aprobado para el tratamiento de COVID-19 y uno de los más caros.
El fármaco tiene un precio de 3120 dólares por un tratamiento de cinco días en los planes de seguros médicos privados, y para los programas de salud del gobierno estadounidense, el costo es de 2340 dólares por régimen.
En las directrices de tratamiento publicadas por los Institutos Nacionales de Salud (NIH), se recomienda el remdesivir «para el tratamiento de COVID-19 en pacientes que no requieren oxígeno suplementario y que están en alto riesgo de progresar a la enfermedad grave».
Sin embargo, el remdesivir tiene una historia compleja.
¿Quién fabricó el Remdesivir?
Gilead, un gigante farmacéutico, comenzó a investigar el medicamento que ahora conocemos como remdesivir en 2009, con la intención de fabricar un fármaco que tratara la hepatitis C o el virus respiratorio sincitial (VRS).
Sin embargo, la empresa pronto archivó el remdesivir, ya que el fármaco demostró tener pocos beneficios para cualquiera de estas enfermedades.
Gilead también ha comercializado varios medicamentos que posteriormente se vieron implicados en demandas judiciales.
Un ejemplo muy conocido es el Tamiflu, un medicamento antiviral patentado para la gripe; Gilead creó el medicamento y lo licenció a la empresa farmacéutica Roche.
Roche anunció que el fármaco reduciría los resultados graves, la hospitalización y la mortalidad de la gripe. Estados Unidos y el Reino Unido gastaron 1500 millones de dólares y 424 millones de libras (672 millones de dólares en 2012), respectivamente, en el medicamento. Sin embargo, Tamiflu resultó ser marginalmente mejor que el paracetamol (conocido como acetaminofén). El Tamiflu conllevaba riesgos importantes, como cambios de comportamiento, alucinaciones e ideas de suicidio.
En 2014, Roche fue demandada por el Dr. Thomas Jefferson, médico e investigador que estudió los inhibidores de la neuraminidasa como el Tamiflu durante más de 20 años.
Jefferson alegó en la demanda que «no había pruebas para que los médicos o los responsables políticos utilizaran Tamiflu para prevenir resultados graves en los brotes de gripe pandémica y que el etiquetado del medicamento debería cambiarse para reflejar estos resultados».
Según el abogado de Jefferson, la demanda busca el reembolso de los fondos de los contribuyentes, siendo Roche vulnerable a una sentencia de más de 4500 millones de dólares. La demanda sigue en curso.
Otro medicamento controvertido de Gilead es Truvada. Este medicamento contra el VIH es objeto de numerosas demandas debido a su principio activo patentado, el tenofovir disoproxil fumarato (TDF). Gilead utiliza el TDF en muchos de sus medicamentos contra la hepatitis y el VIH, a pesar de que el TDF ha demostrado tener graves riesgos de causar pérdida ósea, lesiones renales e insuficiencia renal. Personas de entre 30 y 40 años han denunciado osteoporosis y otras deficiencias óseas tras utilizar Truvada durante unos años, aunque la empresa ha negado estas acusaciones.
Los pacientes que demandan a Gilead alegan que «Gilead ocultó una alternativa más segura, tenofovir alafenamida, o TAF, para maximizar los beneficios de Truvada y otros medicamentos que contienen TDF, como Viread, Atripla, Complera y Stribild».
Remdesivir: historia de controversias y fracasos
En 2016, Gilead retiró el remdesivir del mercado. El fármaco se probó para el virus del Zika y mostró beneficios moderados. Sin embargo, antes de que la compañía pudiera capitalizarlo, la preocupación por el Zika disminuyó.
Luego, en 2018, el remdesivir se probó para el ébola. Un estudio probó el fármaco con otros tres medicamentos para ver si reducía la mortalidad.
Sin embargo, la junta de supervisión de la seguridad detuvo el estudio antes de que se completara, concluyendo que los dos medicamentos de anticuerpos monoclonales «se desempeñaron mejor» que el remdesivir y un cóctel triple de anticuerpos monoclonales llamado ZMapp.
En un comunicado, la Junta de Supervisión de Datos y Seguridad, que supervisó el estudio, «recomendó que se detuviera el estudio y que todos los futuros pacientes fueran aleatorizados para recibir REGN-EB3 o mAb114 en lo que se considera una fase de extensión del estudio».
En el estudio, aproximadamente el 54 por ciento de los pacientes del grupo de tratamiento con remdesivir murieron, mientras que los anticuerpos monoclonales contra el ébola registraron una tasa de mortalidad general del 33.5 por ciento. Uno de los pacientes a los que se administró remdesivir sufrió un bajón de presión arterial y posteriormente un paro cardíaco.
El remdesivir fue archivado de nuevo.
Posteriormente, los NIH financiaron un estudio en monos rhesus y descubrieron que, cuando se utilizaba de forma profiláctica o en un tratamiento temprano, el remdesivir reducía la gravedad de la enfermedad, la replicación del virus y los daños en los pulmones cuando se administraba antes o después de que los animales se infectaran con el coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV).
Dado que el virus MERS pertenece a la familia de los coronavirus, los investigadores supusieron que los beneficios del fármaco se aplicarían a COVID-19, y el fármaco se probó en pacientes con COVID-19.
¿Funcionaría el remdesivir para COVID-19?
Mecánicamente, remdesivir debería tener efectos antivirales contra COVID-19.
El fármaco puede bloquear la acción de la ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp), una enzima presente en todos los virus de ARN, incluido el SARS-CoV-2.
Como ocurre con todos los virus, cuando el virus COVID-19 entra en la célula, necesita utilizar el mecanismo de la célula para crear más virus. El virus SARS-CoV-2 se replica utilizando su ARN viral almacenado en el centro del virus.
En una infección, el ARN viral entrará en las células humanas (anfitrionas) y dará instrucciones a las células para que produzcan más del virus COVID-19.
Sin embargo, las células tienen su propio programa de «malware» para prevenir un ataque viral.
Dado que las moléculas de ARN viral difieren del ARN humano, el programa de defensa de la célula puede reconocer que las instrucciones proceden de un virus y que se ha producido una brecha en el cortafuegos. La célula lanzará entonces un ataque.
El RdRp cambia el formato de las instrucciones para pasar el escrutinio bajo este sistema de malware. Lo hace reescribiendo las instrucciones utilizando las moléculas de ARN humano de la célula. De este modo, las instrucciones parecen proceder de la célula.
Aquí es donde entra en juego el remdesivir.
El remdesivir imita las moléculas de ARN humano; ha sido modificado para que, una vez añadido a la secuencia, no puedan añadirse más moléculas de ARN humano.
Dado que no se pueden añadir moléculas de ARN humano después del remdesivir, la presencia de remdesivir en cualquier instrucción de COVID-19 crea una secuencia incompleta e impide la síntesis completa del virus COVID-19.
La mayor parte de la replicación viral se produce durante la primera semana de la infección, cuando la persona está asintomática o experimenta síntomas muy leves similares a los de la gripe.
Un estudio de JAMA publicado en enero de 2022 descubrió que, en el caso de las personas infectadas por la cepa Wuhan, los niveles máximos de ARN viral solían coincidir con el momento en que empezaban a mostrar los síntomas. Una revisión publicada en BMC Medicine descubrió que la carga viral en el tracto respiratorio superior disminuye después de que comiencen a aparecer los síntomas; para la revisión se evaluaron 17 estudios y datos de más de 2000 pacientes con COVID.
Parece, pues, que el remdesivir puede tener beneficios si se utiliza en las primeras fases de la enfermedad. De hecho, un estudio italiano descubrió que, como tratamiento temprano, podría reducir la hospitalización y la mortalidad.
Sin embargo, el remdesivir se administra principalmente en pacientes hospitalizados que han superado las primeras fases de replicación del virus. En lugar de que el virus cause daños en este punto, es probable que sea el sistema inmunitario del organismo el que provoque los daños y el fallo de los órganos. Por ello, los profesionales médicos cuestionan el uso de remdesivir en pacientes hospitalizados.
En el momento en que los pacientes ingresan en el hospital, es probable que estén sufriendo los síntomas inflamatorios causados por su sistema inmunitario contra el virus y sus partículas; la replicación viral, a juzgar por la disminución de la carga viral, parecería estar disminuyendo.
En enero de 2022, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) amplió el uso de remdesivir para los pacientes no hospitalizados con COVID-19 de leve a moderada.
¿Qué muestran los datos?
No faltan investigaciones sobre la eficacia de remdesivir.
La Oficina de Rendición de Cuentas del Gobierno de EE.UU. informó de que «en diciembre de 2020, la financiación federal para estudios preclínicos y ensayos clínicos con remdesivir ascendía a unos 162 millones de dólares». Esta cifra no tiene en cuenta los estudios realizados fuera de EE.UU.
El estudio pivotal utilizado para impulsar el fármaco para la autorización de uso de emergencia (EUA) es el Ensayo de Tratamiento Adaptativo de Covid-19 (ACTT-1). Reclutó a 1062 personas y fue patrocinado por los Institutos Nacionales de Salud (NIH), y la mayoría de los autores recibieron financiación de Gilead.
En el estudio, la mitad de los participantes recibieron remdesivir durante 10 días y la otra mitad un placebo.
Al principio, el estudio tenía algunos detalles cuestionables, ya que el «placebo» administrado no era exactamente un placebo.
Se supone que un placebo no produce ningún cambio, daño o beneficio a las personas que lo toman, ya que se utiliza como referencia para la seguridad.
«Dieron lo que se llama un comparador activo», dijo el Dr. Richard Amerling, que tiene más de 40 años de experiencia en nefrología. «Tiene los mismos agentes del protocolo de tratamiento, excepto un sustituto basado, un agente llamado sulfobutyl para remdesivir».
La administración de agentes farmacéuticos pondría a las personas que toman el llamado placebo en riesgo de sufrir los beneficios y daños del medicamento. Si se notifican acontecimientos adversos en el grupo de placebo, puede enmascarar el daño del remdesivir, especialmente si las cifras entre los dos grupos son similares.
En este estudio, el 24.6 por ciento del grupo de remdesivir reportó eventos adversos, lo cual es menor que el 31.6 por ciento reportado en el grupo de placebo.
Para demostrar los beneficios del fármaco, antes del estudio, los investigadores establecieron como criterio de valoración principal la capacidad del fármaco para reducir la mortalidad.
Sin embargo, aunque la mortalidad experimentada en el grupo de remdesivir fue menor que en el grupo de control, los participantes del grupo de remdesivir también estaban menos enfermos en el momento de la inscripción.
El apéndice complementario del estudio mostró que, en comparación con los grupos de placebo, los grupos de remdesivir tenían más participantes que estaban menos enfermos y menos pacientes que padecían una enfermedad grave.
En el caso de los participantes que no necesitaban oxígeno o que solo necesitaban oxígeno suplementario, el grupo que recibió remdesivir tuvo un mayor número de inscritos, 307, en comparación con los 266 del grupo de placebo.
En los pacientes graves que necesitaban ventilación u oxígeno de alto flujo, el grupo que recibió remdesivir tuvo una inscripción menor de 226 en comparación con 252 en el grupo de placebo.
A mitad del estudio, los investigadores cambiaron el criterio de valoración primario, lo que no es habitual y puede comprometer la validez de los resultados del estudio.
No obstante, el criterio de valoración primario se modificó para medir la disminución de la duración de la estancia en el hospital.
«Nuestros datos muestran que remdesivir fue superior al placebo en la reducción del tiempo de recuperación en adultos que fueron hospitalizados con Covid-19 y tenían evidencia de infección del tracto respiratorio inferior», escribieron los autores en la conclusión del estudio.
Sin embargo, el grupo de remdesivir también tuvo una mayor tasa de reingreso, del 5 por ciento, en comparación con el 3 por ciento del grupo de placebo.
Otros científicos también han detectado el cambio en el criterio de valoración, y consideran que el apoyo al uso de remdesivir es muy débil, lo que constituye una preocupación importante.
Además, al igual que en los estudios sobre la vacuna COVID-19, el grupo de placebo al final del estudio fue «no cegado».
El grupo placebo también recibió remdesivir a los 10 días durante el estudio porque era «una obligación ética avisar inmediatamente al grupo placebo para que tuviera acceso» al medicamento.
Esto significaba que los investigadores ya no tendrían un grupo al que pudieran seguir para observar las tendencias a largo plazo entre los dos grupos porque finalmente tomaron el mismo fármaco.
Estas preocupaciones planteadas en relación con el ensayo pivotal de remdesivir ponen en duda la eficacia del fármaco.
«Es un hecho que lo mejor que un fármaco va a parecer es el ensayo inicial», dijo Amerling, «y este fue un ensayo hecho completamente por Gilead y [los NIH] y manipulado al máximo para producir una hoja de parra de un beneficio».
Antes de la publicación de ACTT-1, dos estudios notables habían encontrado que remdesivir no tenía ningún beneficio significativo en el tratamiento de COVID-19 y desaconsejaban su uso.
El primero es un estudio chino de 233 pacientes, publicado en abril de 2020. Se trataba de un estudio aleatorio, controlado con placebo y doble ciego, que cumplía todos los requisitos de un estándar de oro de la industria. Dentro del estudio, 155 estaban en el grupo de remdesivir y 78 en el de placebo.
Los pacientes recibieron un tratamiento de 10 días con remdesivir. El estudio tuvo que interrumpirse antes de tiempo, ya que el 12 por ciento del grupo de remdesivir notificó efectos adversos, en comparación con el cinco por ciento de los pacientes de placebo.
El segundo fue el estudio SOLIDARITY, financiado por la Organización Mundial de la Salud (OMS).
Se reclutaron 11,330 personas para el estudio, en el que también se probaron otros medicamentos. Hubo 2750 sujetos asignados a recibir remdesivir, y el resto recibió otros fármacos, sin placebo para el estudio.
Al igual que en el estudio chino, el estudio SOLIDARITY no encontró una reducción de la mortalidad, la ventilación o la estancia en el hospital para ninguno de los fármacos investigados.
En un artículo publicado en la revista Science, «El ‘muy, muy mal aspecto’ del remdesivir, el primer fármaco para COVID-19 aprobado por la FDA», el autor escribió que el estudio SOLIDARITY de la OMS fue considerado por algunos científicos como un «golpe de gracia», ya que este estudio demostró que el remdesivir no reduce la mortalidad ni el tiempo de recuperación de los pacientes con COVID-19.
Incluyendo el ensayo pivotal de Gilead y los otros dos estudios mencionados anteriormente, en el momento de la publicación de este artículo, se han publicado en Pubmed al menos 67 ensayos clínicos o aleatorios controlados sobre el uso de remdesivir en COVID-19.
Tras excluir los artículos en los que la opinión del autor sobre el uso del remdesivir o la importancia del efecto del remdesivir no estaba clara, solo quedaron 24 artículos para la evaluación final.
De los 24 artículos, 13 estaban financiados por Gilead o sus autores tenían vínculos financieros con la empresa. The Epoch Times descubrió que 11 de estos artículos informaban de los beneficios clínicos del remdesivir o implicaban una recomendación del remdesivir como tratamiento de COVID-19, mientras que dos no encontraron beneficios significativos en el uso del remdesivir.
De los otros 11 artículos que no informaron de vínculos financieros con Gilead, cinco no informaron de ningún beneficio significativo del remdesivir en el uso clínico. Los seis restantes recomendaron o encontraron un beneficio clínico del uso de remdesivir.
A pesar de publicar un comunicado en noviembre de 2020 en el que se desaconsejaba el uso de remdesivir, en abril de 2022, la agencia sanitaria actualizó su comunicado, recomendando el uso del fármaco en los pacientes iniciales de COVID-19
Efectos secundarios y preocupaciones de seguridad
La etiqueta del producto de la FDA para el remdesivir (pdf) indica que los usuarios deben informar a sus proveedores de salud de las enfermedades renales y hepáticas subyacentes.
La etiqueta también hace referencia a las lesiones renales observadas en estudios con animales y notificadas en humanos durante los estudios.
Los riñones filtran los líquidos para mantener el equilibrio entre las concentraciones de agua y sal. Los riñones también ayudan a eliminar las toxinas a través de la orina y son fundamentales para el equilibrio general del organismo.
La insuficiencia renal puede provocar la acumulación de líquidos en los pulmones y en todos los órganos, lo que puede llevar al colapso de los órganos y a la muerte. Los investigadores han descubierto que las lesiones y fallos renales son un «efecto adverso grave» del uso de remdesivir.
Un estudio que evaluó el sistema de notificación de acontecimientos adversos de la FDA (FAERS) descubrió que en 12,869 casos de lesiones renales agudas en pacientes de COVID-19, casi un tercio de los informes eran sospechosos de estar provocados por el remdesivir. Los autores también descubrieron que el 36.45 por ciento de los pacientes que experimentaron lesiones renales agudas tras el uso de remdesivir murieron.
«Aunque no se confirmó la causalidad, no debe ignorarse la asociación entre remdesivir y la lesión renal aguda», concluyeron los autores.
Un estudio holandés sobre 103 pacientes de COVID-19 tratados con remdesivir descubrió que, 15 días después del inicio del tratamiento, el 11 por ciento de los pacientes presentaba una disminución de su tasa de filtración estimada, y entre el 25 y el 35 por ciento tenía marcadores que podrían estar relacionados con la disfunción hepática.
Los familiares de muchos pacientes de COVID-19 que presenciaron el rápido deterioro de su familiar informaron de que el empeoramiento se produjo poco después de la administración de remdesivir. Esto incluía lesiones renales, fallo multiorgánico e incluso la muerte.
Algunas personas afirmaron que los hospitales administraron remdesivir incluso después de que los familiares insistieran en no hacerlo.
Sin embargo, no todos parecen estar afectados negativamente por el remdesivir; algunos se han recuperado completamente tras su administración.
Amerling dijo que es probable que algunas personas sean más susceptibles a los efectos adversos del remdesivir que otras, y que las personas con problemas renales o hepáticos preexistentes probablemente corran un mayor riesgo.
Referencias
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