La incapacidad de la FDA para proteger al público provocó una erosión irreparable de la confianza

En esta serie, «Promesa o peligro: Alarmantes problemas de la vacuna de ARNm contra COVID-19«, exploramos cómo las vacunas de ARNm están reguladas de forma inadecuada, preparando el terreno para importantes problemas de seguridad y calidad.

En la Parte 6, consideramos las ramificaciones del marco regulador «rezagado» de las vacunas COVID-19. En junio del 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) estableció una guía especial de emergencia para los fabricantes que elaboran las vacunas contra COVID-19; esta guía especial expira el 7 de noviembre del 2023.

El proceso de aprobación de la FDA tiene por objeto salvaguardar la salud humana cuando se introducen nuevos productos. Como se estableció anteriormente (en la Parte 1), el ARNm es terapia génica y, sin embargo, la FDA excluyó a las vacunas de los requisitos normales de ensayo impuestos a los productos de terapia génica. El marco normativo no sólo se está «retrasando», sino que las directrices de la FDA parecen haber incumplido su deber de probar adecuadamente estos nuevos productos.

¿Negligencia de la FDA u omisión intencionada?

Aunque las terapias con ácido ribonucleico (ARN) llevan desarrollándose una década, cuando se propuso la tecnología de ARN mensajero (ARNm) para las vacunas contra COVID-19, se estableció un nuevo conjunto de normas reguladoras para acelerar la producción. Las nuevas normas permitían a los fabricantes presentar los resultados de pruebas con productos similares en lugar de presentar pruebas con los componentes precisos de la vacuna.

¿Tuvo esta relajación de las normas consecuencias imprevistas? Probablemente sí.

Las terapias basadas en genes ofrecen la promesa de una terapia personalizada para curar afecciones difíciles como el cáncer, las afecciones hereditarias y las enfermedades autoinmunes e infecciosas. En teoría, se puede sustituir, inactivar o modificar el gen causante de la enfermedad administrando fragmentos de ADN o ARN directamente a las células afectadas. Esta es la plataforma sobre la que se construyeron las vacunas de ARNm.

Sin embargo, en la literatura y en los círculos científicos surgieron varios hallazgos preocupantes sobre las inyecciones de ARNm que merecen una consideración urgente. Estos fueron el tema central de las partes 2, 3 y 4 de nuestra serie. En esta parte, discutiremos a grandes rasgos por qué se desarrolló la terapia génica con ARNm y las normas que deben seguir los productos de terapia génica.

Tecnología de terapia genética

Administrar un tratamiento por inyección directa puede ser muy complicado. En el caso de las proteínas, deben cumplir limitaciones de tamaño, plegarse correctamente y estabilizarse para que puedan alcanzar su objetivo.

En cambio, la administración de instrucciones genéticas para fabricar una proteína que salve vidas o para desactivar un gen que no funcione correctamente resulta muy prometedora para los padres de niños con un trastorno hereditario.

Una vez dentro de la célula, se sustituye el gen defectuoso o se produce la proteína que falta, como la insulina en los pacientes con diabetes de tipo 1. La FDA aprobó la primera terapia basada en ARN para tratar la enfermedad nerviosa periférica en 2018. Este es un hermoso modelo para administrar biológicos a demanda que el cuerpo necesita para funcionar correctamente.

Entregar un fragmento de código genético a través de ARNm parece ser una idea atractiva. La proteína no necesita estar perfectamente empaquetada porque las células humanas se encargan del proceso de producción.

La terapia génica se centró inicialmente en la tecnología del ADN porque el ARN era demasiado delicado. Sin embargo, las terapias basadas en el ADN no funcionaron bien en los ensayos con humanos. También preocupaba la integración en el genoma humano. Los investigadores pasaron entonces a las terapias basadas en ARN sintético. Esto sentó las bases para el desarrollo de vacunas basadas en la nueva tecnología del ARNm.

El cambio a la tecnología basada en el ARN

El ARN de desintegración rápida parecía ofrecer algunas ventajas de seguridad sobre el ADN, principalmente que el ARN permanecería en el citoplasma y no entraría en el núcleo, y por lo tanto, estaría en el cuerpo sólo transitoriamente. La plataforma de ARNm utilizada para administrar la vacuna contra el SRAS-CoV-2 se basaba en estas ventajas. Sin embargo, como señalamos en la Parte 4, el ARNm de la vacuna permanece en el cuerpo después de la vacunación durante al menos 60 días.

El ARNm transcrito in vitro tuvo el primer estudio de prueba de concepto en animales en 1990. Desde entonces, se realizaron numerosos estudios para superar los retos relacionados con la fragilidad del ARNm y la tendencia del sistema inmunitario a atacar el ARNm extraño. En otras palabras, si el ARNm es destruido por el organismo antes de que pueda crear nuevas proteínas, la vacuna es inútil.

La tecnología de las vacunas se está orientando hacia este enfoque porque ofrece la ventaja de estimular no sólo los anticuerpos, como hace la vacuna contra la gripe, sino también la inmunidad celular (células T).

«La inmunización genética puede promover una inmunidad adaptativa superior mediante la activación de respuestas tanto humorales como mediadas por células, y tiene ventajas de fabricación sobre las vacunas tradicionales», según una revisión del 2020 realizada por Bloom, et al. Ambos brazos del sistema inmunitario son muy importantes. Los anticuerpos impiden que los virus y las bacterias penetren en las células, mientras que las células T atacan y destruyen las células infectadas.

Las vacunas antigripales tradicionales funcionan moderadamente bien porque dependen de los anticuerpos para hacer el trabajo duro de impedir que el virus de la gripe entre en las células. Sin embargo, sin una buena respuesta de las células T, el organismo no está tan bien preparado para atacar a las células que ya están infectadas.

La FDA eludió los requisitos de las pruebas de «terapia genética»

El marco regulador que vigila las terapias génicas fue establecido por la misma agencia encargada de supervisar las vacunas y otros productos biológicos.

En Estados Unidos, tanto las terapias génicas como las vacunas están reguladas por el Centro de Evaluación e Investigación Biológica (CBER) de la FDA.

Aunque el CBER supervisa tanto las terapias genéticas como las vacunas, el marco regulador de las «terapéuticas» de ADN y ARN es diferente al de las «vacunas». Las directrices de la FDA excluyen a las vacunas de los estudios de biodistribución que se exigen a los productos de terapia genética.

Una revisión del 2022 realizada por Vervaeke, et al. afirmaba: «El éxito de las vacunas COVID-19 basadas en ARN mensajero de Moderna y Pfizer/BioNTech marca el inicio de un nuevo capítulo en la medicina moderna. Sin embargo, el rápido auge de las terapias con ARNm dio lugar a un marco regulador algo rezagado».

Aunque las vías de regulación comparten características similares, las terapias de ARN deben someterse a pruebas farmacocinéticas para ver qué ocurre con el producto una vez que está en el organismo. Curiosamente, como comentamos en la primera parte, las vacunas de ARNm no tuvieron que someterse a pruebas de biodistribución en humanos y se basaron únicamente en estudios con animales. Además, estos estudios de biodistribución animal sólo examinaron la cápsula de nanopartículas lipídicas (PNL), no la carga de ARNm, ya que los estudios utilizaron un ARNm que codificaba luciferasa en lugar de un ARNm que codificaba proteína pico.

Con las nuevas tecnologías, es importante estudiar los componentes reales. Utilizar un sustituto en lugar de la proteína de la espiga es un problema porque impidió a la FDA comprender los efectos precisos de la proteína de la espiga en el organismo. Además, los modelos animales no examinaron la biodistribución de la proteína de la espiga o su subunidad (S1) en el cuerpo, aunque se nos dijo que se descompone rápidamente.

La Agencia Europea del Medicamento (EMA), que es el equivalente de la Unión Europea a la FDA estadounidense, se remite a la Organización Mundial de la Salud para la normativa sobre vacunas. La FDA, por su parte, creó sus propias directrices en respuesta a la pandemia.

Tanto la EMA como la FDA exigen estudios de biodistribución antes de que una terapia génica de ARN se someta a ensayos en humanos. Estos estudios pueden probar los componentes individualmente. En el caso de las vacunas de ARNm COVID-19, esto incluiría componentes como la cápsula LNP, la proteína de espiga y el producto final combinado.

Sin embargo, tanto la EMA como la FDA no consideran que las vacunas de ARNm sean productos de «terapia génica» y, por lo tanto, evitaron el requisito de realizar estudios de biodistribución. (Vervaeke, et al. Tabla 1) Aunque la FDA no alineó la supervisión reglamentaria de las vacunas de ARNm con las normas de terapia génica, Moderna, que está financiada por los Institutos Nacionales de Salud, declaró en una presentación ante la Comisión de Bolsa y Valores de junio del 2020: «Actualmente, la FDA considera que el ARNm es un producto de terapia génica».

Si el ARNm es considerado terapia génica por la FDA, las vacunas de ARNm deberían haber sido sometidas a las mismas pruebas de seguridad que todos los demás productos de terapia génica. ¿Cómo evitaron estas pruebas?

El análisis de riesgo-beneficio de una terapia utilizada para tratar a alguien con una enfermedad terminal grave debería ser muy diferente del de una terapia dirigida a una gran población sana. La FDA no debería haber utilizado la pandemia como motivo para abdicar de su responsabilidad de supervisar y regular estrictamente la seguridad de las vacunas de ARNm.

El fracaso de la FDA a la hora de proteger al público

Se podrían haber realizado estudios en humanos, incluso en el contexto de la pandemia. Por ejemplo, los modelos de rata utilizados para probar la biodistribución de los productos de ARNm comenzaron en julio del 2020 y se completaron dos meses después. Los estudios en humanos suelen completarse muy pronto en el proceso de desarrollo del fármaco y son necesarios para una solicitud de nuevo fármaco en investigación de la FDA. Sólo se necesitan seis voluntarios para un estudio de este tipo, y podría haberse completado rápidamente. En esta investigación, por ejemplo, seis voluntarios participaron en un estudio de biodistribución que se completó en 24 horas.

Dada la autoridad de la FDA en la configuración de las políticas sanitarias, a pesar de no participar directamente en el tratamiento de los pacientes como hacen los médicos, cada política o acción que emprenden tiene implicaciones sustanciales para el bienestar colectivo de las personas en todo el país o incluso en todo el mundo.

La FDA es el guardián de la seguridad humana. Su responsabilidad última es salvaguardar la salud y el bienestar de las personas, al tiempo que se mantiene independiente de la influencia de las empresas farmacéuticas. Sin embargo, la FDA sigue sin aplicar a las vacunas de ARNm las mismas normas que a los productos de terapia genética. El documento «Consideraciones no clínicas sobre la biodistribución de los productos de terapia génica Orientaciones para la industria«, fechado en mayo del 2023, afirma: «Esta guía no se aplica a las vacunas profilácticas». ¿Por qué?

El fenómeno de la «puerta giratoria» —cuando la gente deja la FDA para trabajar para una gran compañía farmacéutica— debería estar estrictamente prohibido, ya que esto pondrá en peligro la misión de la FDA. Esta carta de investigación de Prasad y coautores descubrió que el 57 por ciento de los revisores de medicamentos que abandonaron la FDA pasaron a trabajar para la industria farmacéutica o le prestaron servicios de consultoría.

La transición de la función reguladora al asesoramiento a empresas, o viceversa, suscitaría inevitablemente problemas de conflicto de intereses, creando dudas sobre si alguien podría actuar en interés público. Especialmente al evaluar la biotecnología novedosa, podrían verse fácilmente sesgados por el rendimiento económico en lugar de adherirse al principio ético «primero no hacer daño».

No todas las nuevas tecnologías son seguras y están exentas de riesgos. Una tecnología con el potencial de afectar al genoma humano debe tratarse con un mayor grado de precaución debido a la gravedad de los riesgos asociados.

La FDA debe atenerse estrictamente a los datos normales de farmacocinética, biodistribución y seguridad que se exigen para el registro de un nuevo medicamento.

La FDA también debe seguir los principios éticos que guían la regulación de un nuevo fármaco destinado a ser utilizado en una población por lo demás sana. Como ejemplo general, los controles de placebo deben ser biológicamente inertes (es decir, solución salina) para que puedan identificarse los efectos adversos y estimarse sus frecuencias con mayor precisión. Como se vio en los estudios sobre la vacuna contra el VPH, se utilizó un «pseudo» placebo, que ocultó los problemas de seguridad de la vacuna.

La erosión de la confianza pública

La promesa de las vacunas de ARNm de salvar vidas se basaba en varios factores. Uno de ellos era la mejora del perfil de seguridad al utilizar ARN en lugar de ADN. Otro era la novedad de codificar rápidamente un antígeno (la proteína de la espiga) como diana inmunitaria. Por último, el ARNm y la cápsula de administración de nanopartículas lipídicas demostraron ser altamente inmunógenos, induciendo una respuesta inmunitaria vigorosa incluso en adultos mayores, lo que los convertía en un adyuvante eficaz.

Sin embargo, al crear intencionadamente dos vías diferentes para las terapias de ARN y las vacunas con el fin de agilizar su distribución, se socavó gravemente la supervisión reglamentaria, lo que provocó la erosión de la confianza pública en nuestras agencias reguladoras. Muchos de los efectos adversos que ahora se detectan probablemente se habrían previsto si se hubieran realizado los mismos estudios de biodistribución en humanos y los estudios toxicológicos y de seguridad adecuados que se exigen para los medicamentos.

Dada la naturaleza exigente de la pandemia, la producción urgente de una vacuna que salve vidas para las personas de alto riesgo podría haberse considerado razonable si los funcionarios de salud pública no hubieran instado simultánea y enfáticamente a una vacunación única para toda la población. Sin embargo, estos estudios aún no se completaron, lo que provocó una catastrófica pérdida de confianza en nuestras agencias reguladoras.

Pedimos una FDA revitalizada que cumpla con diligencia sus responsabilidades primordiales de salvaguardar la salud y la seguridad de la población. Esto incluye la defensa a perpetuidad de unos principios éticos inquebrantables arraigados en el bienestar humano.

-Schmeling, M, Manniche, V, Hansen, PR. Batch-dependent safety of the BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine. Eur J Clin Invest. 2023; 00:e13998. doi:10.1111/eci.13998

-Wong DWL, Klinkhammer BM, Djudjaj S, Villwock S, Timm MC, Buhl EM, Wucherpfennig S, Cacchi C, Braunschweig T, Knüchel-Clarke R, Jonigk D, Werlein C, Bülow RD, Dahl E, von Stillfried S, Boor P. Multisystemic Cellular Tropism of SARS-CoV-2 in Autopsies of COVID-19 Patients. Cells. 2021 Jul 27;10(8):1900. doi: 10.3390/cells10081900. PMID: 34440669; PMCID: PMC8394956.

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