Un paciente desarrolló una forma rara y mortal de cáncer de sangre solo un mes después de recibir una terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR), según un estudio de caso reciente publicado en el New England Journal of Medicine.
Los autores escribieron que la terapia con células T CAR, que trata el cáncer modificando los genes de las células inmunes de un paciente, no causó el linfoma de células T.
La terapia con células T CAR mejoró el pronóstico de varios cánceres relacionados con la sangre al utilizar las propias células inmunitarias de los pacientes para combatir el cáncer de manera más eficaz. Sin embargo, a medida que el tratamiento se generaliza, aumentan las preocupaciones sobre los efectos adversos poco frecuentes pero graves, incluido el desarrollo de cánceres secundarios.
«El [cáncer] ya estaba presente en el paciente y pudo ser acelerado o promovido por la transfección [inserción del gen CAR]», dijo a The Epoch Times el Dr. Guido Kobbe, investigador principal del estudio y jefe de trasplante de células madre sanguíneas y terapia celular en el Hospital Universitario de Düsseldorf.
El paciente tenía hematopoyesis clonal, una condición en la que algunas células madre de la sangre adquieren cambios en su ADN y se multiplican más de lo normal.
La enfermedad tiende a aparecer junto con el envejecimiento y, aunque no es cancerosa, puede aumentar el riesgo de cáncer. Estas células anormales estaban presentes antes que el paciente recibiera el tratamiento, lo que provocó que algunas de sus células T CAR que luchan contra el cáncer contuvieran dichas mutaciones.
Kobbe dijo que las células utilizadas en la producción de células T CAR ahora se examinan con mayor frecuencia para detectar hematopoyesis clonal.
Cáncer secundario poco frecuente
La terapia con células T CAR se administra a menudo como tratamiento de último recurso para pacientes que no respondieron bien a otras terapias y que regresan después de los tratamientos.
«Este era uno de nuestros pacientes a quien habíamos estado tratando durante muchos años… Nos complace haberlo tratado con éxito con células T CAR», compartió Kobbe en un correo electrónico.
El equipo de Kobbe se sorprendió cuando, dos meses después de la infusión de células T CAR, el estado del paciente empeoró repentinamente y murió a causa de una pérdida masiva de sangre causada por una hemorragia interna en los intestinos. «Descubrimos estas células T alteradas de forma atípica en su sangre y en cantidades inusualmente altas», escribió Kobbe.
El paciente, que estaba siendo tratado por un cáncer de sangre que afectaba su sistema nervioso, recibió terapia con células T CAR después que su cáncer reincidiera. El tratamiento mostró un éxito inicial: las células T CAR —las células inmunitarias del paciente modificadas para combatir mejor las células cancerosas— alcanzaron su punto máximo y atacaron eficazmente el linfoma de células B del paciente, lo que resultó en una «remisión completa» 32 días después de la transfusión sanguínea, según el estudio.
Seis semanas después, mientras el cáncer del paciente seguía en remisión, el equipo médico observó un segundo pico, significativamente más alto que el primero, en las células T circulantes del paciente. A diferencia del pico inicial, que se esperaba se estabilizara luego que las células comenzaran a combatir el cáncer, este segundo aumento no logró estabilizarse.
El paciente desarrolló un cáncer secundario de células T. Murió 71 días después de la infusión.
La mayoría de estas células T cancerosas eran células T CAR modificadas genéticamente, pero también eran anormalmente carentes de los marcadores clave CD4 y CD8 que normalmente se encuentran en las células sanas, lo que indica además que el segundo crecimiento era anómalo.
Rastreando la causa
Los investigadores analizaron las células T cancerosas del paciente y encontraron varias mutaciones de ADN, incluida una en el gen DNMT3A y dos en el gen TET2.
Se sabe que estas mutaciones vuelven cancerosas a las células T y se observan con frecuencia en pacientes con hematopoyesis clonal, dijo Kobbe.
Para determinar si la terapia CAR-T causó las mutaciones, los investigadores analizaron las células madre del paciente, que dan origen a todas las células sanguíneas. Analizaron muestras recogidas en varias etapas, incluso mucho antes del inicio de la terapia con células CAR-T.
Descubrieron que las mutaciones ya estaban presentes antes de la terapia. Las células CAR-T están diseñadas para multiplicarse una vez infundidas en el cuerpo, pero si tienen mutaciones, en particular en los genes que protegen a una persona del cáncer regulando el crecimiento celular, pueden evolucionar hasta convertirse en células cancerosas.
Los investigadores rastrearon el origen del linfoma de células T y descubrieron que provenía de una única célula T cancerosa.
Los riesgos hasta ahora no están claros
Aunque hay informes recientes de algunas personas que desarrollaron cánceres secundarios después de la terapia con células T CAR, la investigación actual sugiere solo una relación asociativa, no causal.
«La idea básica de CAR-T es que en lugar de usar quimioterapia para atacar el cáncer, ‘reprogramamos’ nuestras células inmunes para que reconozcan las células cancerosas», dijo a The Epoch Times por correo electrónico el Dr. Daniel Landau, oncólogo, hematólogo y colaborador experto del Centro de Mesotelioma.
Para crear células T con CAR es necesario recolectar células T de un paciente y enviarlas a un laboratorio, donde se las expone a virus que insertan genes que combaten el cáncer en las células T. Una vez que estas células modificadas se cultivan y se hacen multiplicar hasta alcanzar una cantidad suficiente, se las vuelve a introducir en el paciente para combatir el cáncer.
Sin embargo, surgieron preocupaciones acerca de que dicho proceso causara cáncer en sí mismo. La inserción del gen CAR puede alterar accidentalmente otros genes, lo que podría provocar un crecimiento descontrolado y hacer que las células T se vuelvan cancerosas.
«La posibilidad teórica de que esta técnica sea una causa de transformación maligna no se descarta aún por completo, pero sigue siendo puramente teórica por ahora», escribió Kobbe en un correo electrónico a The Epoch Times. Hasta ahora, ningún caso demostró que la introducción de genes en las células a través de un virus sea responsable del desarrollo del linfoma de células T CAR, agregó, y señaló que, si bien se necesita más investigación, esto no disminuye los beneficios significativos de los productos de células T CAR aprobados.
En noviembre de 2023, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) anunció que varios pacientes sometidos a terapia con células T CAR desarrollaron linfoma de células T y determinó que este riesgo es «aplicable a todas las inmunoterapias con células T CAR autólogas modificadas genéticamente dirigidas a BCMA y CD19 aprobadas actualmente». Estas incluyen terapias con células T CAR que utilizan vectores integradores, como la del caso reciente.
No está clara la incidencia exacta de cánceres secundarios a partir de células T CAR, pero se cree que es poco frecuente; algunas investigaciones indican una asociación en menos del 5 por ciento de los casos desde la aprobación de la terapia en 2017. Las neoplasias malignas de células T son incluso más raras y se producen en menos del 1 por ciento de los casos. Sin embargo, esto podría estar subestimado, ya que no todos los casos de linfoma de células T se someten a secuenciación genética.
Implicaciones y direcciones futuras
Los pacientes con hematopoyesis clonal probablemente enfrentan un mayor riesgo de desarrollar cánceres secundarios, como linfomas de células T, especialmente si ya hay mutaciones cancerosas críticas presentes en sus células T en niveles altos, dijo Kobbe.
Tanto la edad como los tratamientos previos aumentan la probabilidad de desarrollar hematopoyesis clonal, añadió. Por lo tanto, los pacientes que se sometieron a múltiples rondas de tratamientos contra el cáncer a lo largo del tiempo tienen más probabilidades de desarrollar la enfermedad.
Sin embargo, se necesita más investigación para confirmar esta conexión.
Landau ofreció otra hipótesis de por qué la terapia con células T CAR podría provocar otros tipos de cáncer.
«Muchas personas con cánceres avanzados, especialmente aquellas que ya se expusieron a varias líneas de otras terapias, corren el riesgo de desarrollar otros cánceres», dijo en un correo electrónico. «La mayoría de las quimioterapias funcionan dañando el ADN, y el ADN dañado puede conducir a futuros cánceres… Por lo tanto, estos pacientes ya corren el riesgo de desarrollar cánceres secundarios. No está claro cuánto contribuye el T CAR en sí», agregó.
A pesar de estas preocupaciones, Kobbe sostuvo que «en este momento, los beneficios de la terapia con células T CAR superan con creces los riesgos potenciales. La única forma de evitar por completo este efecto secundario sería excluir a los pacientes con hematopoyesis clonal de la terapia con células T CAR». Sin embargo, dada la rareza de los cánceres secundarios y los beneficios significativos para los pacientes con enfermedades malignas, excluir a estos pacientes actualmente no se considera una opción, señaló.
«En este momento advertimos a los pacientes sobre el riesgo, pero no es una razón para negarles el tratamiento», dijo Landau.
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