Un sencillo régimen farmacológico para disminuir el estrés y la inflamación redujo el riesgo de desarrollar metástasis tras la cirugía para extirpar tumores cancerosos, según un estudio reciente.
El estudio descubrió que, cinco años después de la operación, nueve de los 18 pacientes que recibieron placebo (50 por ciento) desarrollaron cáncer metastásico, frente a solo dos de los 16 pacientes (12,5 por ciento) que recibieron el régimen farmacológico.
Este estudio clínico, pionero en su género, fue dirigido por Shamgar Ben-Eliyahu, profesor de la Facultad de Neurociencia Sagol y de la Facultad de Ciencias Psicológicas de la Universidad de Tel-Aviv, y Oded Zmora, MD, cirujano colorrectal y profesor de la Facultad de Medicina Sackler de la Universidad de Tel-Aviv.
Los dos profesores llevan 15 años investigando juntos este tema.
La investigación se publicó en la revista European Journal of Surgical Oncology. Un resumen de la teoría y los principios en los que se basa la investigación se publicó en Nature Reviews Clinical Oncology en 2020.
El tratamiento decisivo
Cuando se detecta un tumor sin metástasis a distancia conocidas en un órgano, el tratamiento estándar es la cirugía para extirpar el segmento del intestino que incluye el tumor, explicó Zmora a The Epoch Times.
Dijo que es el tratamiento más importante, llamándolo «tratamiento decisivo que da la mayor probabilidad de curar la enfermedad».
En algunos casos, tras la recuperación de los pacientes, se administran tratamientos oncológicos adicionales, como quimioterapia.
En el momento de la cirugía, cuando se extirpa el tumor primario, éste conlleva el riesgo de reaparición. En el periodo de seguimiento, el tumor puede reaparecer en el propio órgano o, lo que es más frecuente, en forma de metástasis en otros órganos como el hígado o los pulmones.
Según Zmora, el riesgo de metástasis tras la extirpación del tumor se estima en un 30-40 por ciento entre los pacientes con cáncer de colon y en torno al 90 por ciento entre los pacientes con cáncer de páncreas.
Dijo que aunque la cirugía es la piedra angular en el tratamiento de la enfermedad, «también supone una carga muy pesada para el cuerpo, en forma de estrés».
La mayoría de las muertes relacionadas con el cáncer se deben a la reaparición metastásica tras la cirugía. Así que el objetivo del estudio era intentar reducir la tasa de recurrencia de las metástasis.
El periodo perioperatorio es crítico
«Nosotros y otros descubrimos que el breve periodo que rodea a la cirugía, una semana antes y una o dos semanas después, es muy crítico en su efecto sobre los procesos metastásicos del cáncer», dijo Ben-Eliyahu a The Epoch Times.
Diversas intervenciones durante este periodo tienen una eficacia mucho mayor que en otros periodos menos críticos.
Paradójicamente, la mayoría de los tratamientos antimetastásicos, como la radioterapia, la quimioterapia y la inmunoterapia, no se administran durante este periodo porque interfieren con la cirugía, explicó. La mayoría de los tratamientos no se administran durante el periodo perioperatorio: terminan un mes antes o empiezan un mes después.
Por eso, «una de las particularidades de nuestra intervención es que aprovechamos este periodo de la propia operación», afirma.
Un punto de inflexión en la vida
El segundo punto es que los investigadores buscaron cómo afecta la cirugía en este breve periodo perioperatorio a los procesos metastásicos.
Descubrieron que, durante el periodo perioperatorio, el estrés y las reacciones inflamatorias afectan por separado y conjuntamente a los procesos cancerosos, a través de varios mecanismos.
Recibir el diagnóstico de una enfermedad tumoral «es un punto de inflexión en la vida», afirma Zmora. «Es un periodo en el que uno tiene que movilizar sus recursos mentales para someterse a la cirugía y a los tratamientos».
Los pacientes experimentan mucho estrés mientras esperan la operación. Luego se producen reacciones de estrés e inflamación en el organismo durante la propia operación, así como durante la recuperación física. Y está la ansiedad constante en cada visita para las revisiones, con la duda de si el cáncer reapareció o no.
En estudios anteriores con animales, Ben-Eliyahu descubrió que la magnitud del efecto del estrés psicológico no era menor que el efecto de la propia operación.
«Su peso puede ser más significativo de lo que estimamos», afirmó.
Todas estas condiciones mentales y fisiológicas crean respuestas de estrés que provocan la liberación de hormonas del estrés llamadas catecolaminas, como la adrenalina y la noradrenalina, y respuestas inflamatorias que provocan la liberación de prostaglandinas.
«Suponemos que en aquellos pacientes en los que la enfermedad reaparece, las células tumorales fueron implantadas, sembradas, en el periodo en el que había un tumor original antes de la operación y algo en el organismo hizo que quedaran latentes, inactivas», dijo Zmora
Según Ben-Eliyahu, la exposición a hormonas inflamatorias del estrés afecta directamente a estas células cancerosas restantes para que se vuelvan más agresivas y metastásicas.
Estas hormonas también favorecen indirectamente el desarrollo de metástasis al suprimir la actividad inmunitaria antimetastásica.
«Suprimen los elementos inmunitarios que el sistema inmunitario utiliza para combatir la metástasis del cáncer», explicó.
Así que todos estos mecanismos de estrés-inflamatorios que tienen lugar durante el periodo perioperatorio aumentan el riesgo de brote metastásico en los pacientes, en algunos casos esto se hace evidente solo años después de la operación.
Una vez que los investigadores comprendieron los mecanismos, fue posible pensar en qué tipo de tratamiento podría utilizarse para influir en ellos.
El tratamiento administrado en el estudio se diseñó para prevenir el desarrollo metastásico, que puede acelerarse en torno al momento de la intervención quirúrgica.
El tratamiento farmacológico
El tratamiento incluía dos fármacos conocidos y baratos que se utilizan desde hace tiempo en medicina para otras indicaciones, y están disponibles en las farmacias locales.
Un fármaco era Deralin, o propranolol, que suele administrarse a pacientes con hipertensión para reducir la tensión arterial y la ansiedad.
El segundo fármaco era Etopan, o etodolac, que se utiliza para prevenir la inflamación y el dolor.
Ambos fármacos, que se administran por vía oral, tienen «un alto perfil de seguridad», según los investigadores, y ambos deben tomarse al mismo tiempo.
Dado que tanto la respuesta inflamatoria como la respuesta al estrés pueden causar diversos problemas que, en última instancia, convergen en los mismos mecanismos, según Ben-Eliyahu, bloquear solo un eje no es suficiente.
«Es necesario bloquear simultáneamente la respuesta inflamatoria y la respuesta al estrés cuando ambas se producen al mismo tiempo en el momento de la cirugía», explica.
En estudios con animales descubrieron «que cada uno de los fármacos hace un poco, y ambos hacen mucho más que la suma de ellos», dijo. «Esto se llama sinergismo; tienen sinergias entre sus efectos».
Los 16 pacientes elegidos al azar en el grupo de tratamiento tomaron la medicación durante 20 días: desde cinco días antes de la operación hasta dos semanas después, con efectos adversos mínimos o nulos.
Este régimen farmacológico mostró resultados prometedores de reducción de los marcadores de metástasis en los tejidos tumorales extirpados, según Ben-Eliyahu. Cinco años después, solo el 12,5 por ciento de los pacientes que habían recibido el tratamiento desarrollaron metástasis del cáncer, frente al 50 por ciento de los pacientes que recibieron el placebo.
En un estudio anterior con 38 pacientes de cáncer de mama se obtuvieron resultados similares. El mismo régimen farmacológico que se administró antes y después de la cirugía redujo significativamente los marcadores de riesgo de recurrencia del cáncer tras la intervención.
Sin embargo, aunque los resultados de estos dos estudios resultaron estadísticamente significativos, se necesita un estudio clínico a gran escala para establecer los efectos beneficiosos de este tratamiento y avanzar hacia una posible aplicación clínica.
Esta investigación se queda corta
El siguiente paso es repetir el estudio a gran escala, afirma Ben-Eliyahu.
«Vemos aquí algo muy prometedor».
Sin embargo, dijo que su preocupación es que se trata de una investigación sobre un protocolo de tratamiento que las empresas farmacéuticas no apoyarán.
Hay muchos tratamientos mucho menos prometedores que las empresas farmacéuticas impulsarán, añadió, porque presentan beneficios financieros muy grandes.
«Los medicamentos en cuestión no están patentados; son genéricos», dijo Zmora. «No hay ninguna empresa que tenga interés en impulsar esa investigación, y es difícil conseguir fondos».
Cuando se dirigen a una empresa farmacéutica y le dicen que hay muchos enfermos de cáncer en el mundo pero que el tratamiento solo se administrará durante 3 semanas o un mes, la empresa se muestra menos interesada porque normalmente quiere invertir en terapias a largo plazo.
No obstante, los investigadores iniciaron un estudio a gran escala, pero aún no disponen de los fondos necesarios. Ya está en marcha en al menos 4 hospitales de Israel y algunos más tienen previsto sumarse.
Los investigadores pretenden reclutar a más de 300 pacientes, pero se enfrentan a grandes retos financieros.
«Realmente hay un gran entusiasmo científico», afirma Zmora. «Al mismo tiempo, es muy, muy difícil conseguir financiación para una investigación de este tipo».
«El cuello de botella para nosotros es el dinero», dijo Ben-Eliyahu. «No son los centros médicos los que quieren cooperar con nosotros, sino el dinero para pagar a los hospitales… el costo de la investigación».
Los investigadores dijeron que reciben financiación del Ministerio de Sanidad israelí, del Ministerio de Ciencia israelí, del Fondo Israelí de Investigación sobre el Cáncer y de SPARK, un centro de innovación de la Universidad de Tel Aviv.
Pero la cantidad de dinero es una pequeña fracción de lo que se necesita.
«Necesitamos entre 2 y 4 millones de dólares para investigar a 300 pacientes de cáncer de colon», explica. «Y cada uno de estos organismos nos da entre 50,000 y 200,000 dólares.
«Así que vivimos al día e intentamos buscar donantes».
Las principales fundaciones científicas de Israel (por ejemplo, la Israel Science Foundation) no financian ensayos clínicos sobre fármacos, ya que suelen estar financiados por empresas farmacéuticas, explicó Ben-Eliyahu.
«Lo hacemos totalmente sin ánimo de lucro», dijo. «Aquí no hay beneficio económico y, por tanto, las empresas farmacéuticas no lo impulsarán».
«No lo digo por rencor a las farmacéuticas, yo también trabajo con ellas y aprecio lo que hacen», dijo Zmora. «Pero así son las cosas».
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