El comité asesor de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) votó el lunes por unanimidad recomendar la aprobación de donanemab para frenar la progresión de la enfermedad de Alzheimer.
Se pidió al Comité Asesor sobre Fármacos para el Sistema Nervioso Central y Periférico que considerara si donanemab es eficaz para tratar el Alzheimer en personas con deterioro cognitivo leve y demencia leve en la población de ensayo clínico y si los beneficios del fármaco superan los riesgos.
Los datos presentados en la reunión mostraron que el donanemab no mejoró la cognición de quienes lo tomaron, y que el 7 por ciento experimentó un ligero deterioro neurocognitivo tras tomar el fármaco durante año y medio.
Sin embargo, las imágenes cerebrales mostraron que el 76.4 por ciento de los pacientes consiguieron eliminar las placas amiloides.
Donanemab destruye las placas amiloides en la enfermedad de Alzheimer, una enfermedad neurodegenerativa incurable caracterizada por depósitos de proteínas amiloides y tau en el cerebro que posteriormente se relacionan con el deterioro neurocognitivo. El fármaco está diseñado para ralentizar la enfermedad o mejorar el deterioro cognitivo en sus fases iniciales al acabar con la acumulación de amiloide y proteína tau.
El Dr. Costantino Iadecola, director y presidente del Feil Family Brain and Mind Research Institute, votó a favor del fármaco porque, en su opinión, los beneficios superan a los riesgos. Añadió que si algunos subgrupos requieren más análisis, ello no debería retrasar la disponibilidad de donanemab para el público.
El Dr. Nilufer Ertekin-Taner también votó a favor de recomendar el fármaco, pero sugirió una vigilancia más prolongada, especialmente para los grupos poco representados en los datos de los ensayos clínicos, como los afroamericanos, los latinoamericanos y los que presentan variantes genéticas específicas que les predisponen a un mayor riesgo de Alzheimer.
Se esperaba que la FDA se pronunciara sobre el fármaco en marzo de 2024, pero aplazó su decisión sobre si aprobar o no el donanemab hasta que su grupo asesor pudiera debatir el diseño único del ensayo del fabricante Eli Lilly (también conocido como Lilly) y los resultados de su ensayo de fase 3 TRAILBLAZER-ALZ 2 Trial.
Durante la reunión del lunes, los revisores expresaron su preocupación por quién estaba incluido en el ensayo y por las disparidades raciales y étnicas. Sin embargo, les gustó la idea de que un paciente pudiera suspender el fármaco cuando ya no aparecieran amiloides en las exploraciones y afirmaron que el medicamento ofrece a los pacientes una opción innovadora. Aunque los acontecimientos adversos, incluidas las muertes, fueron más frecuentes en los pacientes tratados con donanemab en comparación con placebo, los expertos consideraron que la relación riesgo-beneficio era «aceptable».
Revisores de la FDA expresan su preocupación por datos de los ensayos clínicos
En un documento informativo de la FDA publicado antes de la reunión del comité asesor del lunes, los revisores internos de la agencia señalaron varios problemas de seguridad y eficacia en relación con los datos del ensayo clínico de Eli Lilly.
El ensayo clínico de donanemab de Lilly comprobó inicialmente si el fármaco mejoraba la cognición y la memoria. Sin embargo, el criterio de valoración se modificó durante el estudio para evaluar en su lugar si el fármaco reducía la placa amiloide.
Debido a este cambio, también se modificó la medida de la eficacia de donanemab.
Al principio, Lilly utilizó una prueba estandarizada para evaluar la cognición y la memoria. Se cambió por una prueba integrada de la Escala de Calificación de la Enfermedad de Alzheimer (iADRS), que medía en cambio la reducción del amiloide. Esta medida iba en contra de las recomendaciones de la FDA.
Los revisores de la FDA también se preguntaron por qué Lilly excluyó del estudio a los pacientes con niveles de proteína tau de nulos a muy bajos y sólo se centró en los que tenían niveles de bajos a medios. Además, se cuestionaban si los participantes debían dejar de tomar el fármaco una vez que sus niveles de amiloide cayeran por debajo de un umbral (establecido por Lilly), ya que el número de placas puede aumentar una vez que los pacientes dejan de tomar los fármacos.
Por último, la agencia observó un «desequilibrio en las muerte» en el grupo de donanemab en comparación con el de placebo. Las cifras exactas de mortalidad son inciertas porque más del 20 por ciento de los participantes, tanto en el grupo de donanemab como en el de placebo, abandonaron el estudio.
Lilly afirma que el exceso de mortalidad se debe a los efectos adversos del fármaco, que disuelve los amiloides en el cerebro. Aun así, los revisores de la FDA afirmaron que el exceso de mortalidad no podía explicarse completamente por tales acontecimientos adversos o por la hemorragia cerebral.
El Dr. Curtis Schreiber, neurólogo, especialista en demencia e investigador principal en uno de los centros de ensayos clínicos de Lilly, abogó por la aprobación de donanemab.
«Vi cómo mis propios pacientes con donanemab obtenían resultados que demuestran el significado clínico de este tratamiento en la vida real», afirmó. «Necesitamos más herramientas en nuestra lucha contra la enfermedad de Alzheimer. Aprueben donanemab».
3 muertes en los datos del ensayo clínico
El estudio de fase 3 TRAILBLAZER-ALZ 2 de Lilly, publicado en el Journal of the American Medical Association, evaluó la seguridad y eficacia de donanemab en comparación con un placebo en 1736 pacientes con Alzheimer sintomático temprano y evidencia de patología amiloide y tau en las imágenes cerebrales.
El estudio descubrió que las infusiones intravenosas mensuales de donanemab ralentizaban la progresión del Alzheimer durante 76 semanas. Sin embargo, el grupo de tratamiento experimentó más muertes en comparación con el grupo placebo, incluidas tres muertes directamente relacionadas con donanemab.
Además, 112 participantes que recibieron donanemab interrumpieron el ensayo debido a acontecimientos adversos, en comparación con 38 pacientes que recibieron placebo.
Se notificaron acontecimientos adversos graves en el 17.4 por ciento de los que recibieron donanemab y en el 15.8 por ciento de los del grupo placebo. Los casos de microhemorragia también aumentaron más del doble en el grupo de donanemab.
«Me sigue preocupando que el donanemab sea un fármaco más de una clase de medicamentos que no demostraron producir resultados clínicamente significativos, tienen un perfil de efectos secundarios peligrosos y no ofrecen soluciones accesibles o relevantes para las comunidades que se ven desproporcionadamente afectadas por esta enfermedad», escribió en una carta a la FDA la Dra. Dona Kim Murphey, neuróloga y neurocientífica. «Corresponde a Lilly demostrar que las diferencias estadísticamente significativas entre los brazos del fármaco y del placebo en su ensayo clínico se tradujeron en resultados clínicamente significativos».
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