La infección por SARS-CoV-2 puede causar afecciones pulmonares graves, como neumonía, inflamación y síndrome de dificultad respiratoria aguda, pero hasta ahora, los investigadores no comprenden la fuerza impulsora detrás del daño pulmonar causado por COVID-19.
En un artículo publicado recientemente en Nature Communications, investigadores de la Universidad de Columbia descubrieron que una forma relativamente nueva de muerte celular dependiente del hierro llamada ferroptosis es el mecanismo subyacente que causa afecciones pulmonares extremas y potencialmente fatales en pacientes con COVID-19.
«Este hallazgo añade información crucial a nuestra comprensión de cómo COVID-19 afecta al organismo, lo que mejorará significativamente nuestra capacidad para combatir los casos de la enfermedad que ponen en peligro la vida», dijo Brent Stockwell, presidente del departamento de ciencias biológicas de Columbia y coautor del estudio, en un comunicado de prensa.
¿Qué es la ferroptosis?
Las células humanas tienen poderosos mecanismos para mantener la supervivencia, pero cuando esos mecanismos se deterioran, los peróxidos lipídicos —generados a través de actividades metabólicas normales— pueden acumularse en niveles tóxicos, dañar las membranas celulares y matar células mediante ferroptosis.
La ferroptosis fue identificada por primera vez en 2012 por Stockwell y difiere de la apoptosis, la forma más común de muerte celular que ocurre con el envejecimiento y en algunos procesos patológicos. La ferroptosis es un tipo inusual de muerte celular relacionado con la alteración del metabolismo del hierro, el agotamiento del glutatión, la inactivación de la glutatión peroxidasa 4 y el aumento del estrés oxidativo.
Desde que propuso el concepto, el laboratorio del Sr. Stockwell demostró que la ferroptosis puede ocurrir en contextos saludables como parte de los procesos normales del cuerpo. Por ejemplo, la muerte celular puede eliminar las células infectadas con el SARS-CoV-2, inhibiendo la replicación y propagación del virus o contrarrestar enfermedades como el cáncer, que implica un rápido crecimiento celular.
Por otro lado, la ferroptosis puede ser destructiva, atacando células sanas en pacientes con enfermedades neurodegenerativas o provocando manifestaciones graves de COVID-19 y posiblemente incluso por COVID prolongado.
Los hallazgos del artículo sugieren que la capacidad de detener la ferroptosis podría allanar el camino para tratamientos que mejoren los resultados de COVID-19.
El estudio
Los investigadores obtuvieron muestras de tejido pulmonar de las autopsias de pacientes que murieron por insuficiencia respiratoria causada por COVID-19 grave, incluidos aquellos con y sin lesión pulmonar aguda (LPA). También se recogieron muestras de pacientes que tuvieron COVID-19 leve y se recuperaron.
Se obtuvieron muestras de control de pacientes sanos prepandémicos que no mostraban signos de infección por SARS-CoV-2 ni daño pulmonar. También se analizaron muestras de autopsias con LPA y sin antecedentes de infección por SARS-CoV-2. Además, se obtuvieron registros de ferritina sérica, ya que la ferritina sérica está elevada en pacientes críticamente enfermos por COVID-19, se correlaciona con la gravedad de la enfermedad y suministra el hierro que impulsa la ferroptosis. La ferritina es una proteína que se encuentra dentro de las células y que almacena hierro y permite que el cuerpo lo utilice cuando lo necesita.
Los investigadores analizaron marcadores de muerte celular en muestras de tejido pulmonar de COVID-19 obtenidas de las autopsias y encontraron «características moleculares distintas de ferroptosis» en patologías pulmonares graves. Además, las muestras revelaron marcadores elevados de ferroptosis, incluida la desregulación del hierro, la peroxidación lipídica, los lisofosfolípidos elevados y el agotamiento de las colas de acilos grasos poliinsaturados (PL-PUFAs).
Los PUFAs, o ácidos grasos poliinsaturados, si bien son esenciales para las membranas celulares y la regulación inmune, son altamente inestables e inflamatorios. Debido a su sensibilidad al oxígeno, los PUFAs pueden ser oxidados por radicales libres y descompuestos en derivados tóxicos.
En un análisis secundario, se inoculó intencionalmente a hámsteres sirios con la misma cepa de SARS-CoV-2 encontrada en muestras de pacientes. Los investigadores analizaron muestras de pulmón y descubrieron que la ferroptosis se producía en una etapa temprana de la enfermedad pulmonar y acompañaba la progresión de la enfermedad.
Para confirmar que sus hallazgos fueron causados por ferroptosis, los investigadores midieron marcadores de muerte celular asociados con otras formas de muerte celular. No detectaron un aumento en estos marcadores en ninguna muestra de pulmón, lo que indica que la ferroptosis fue el principal mecanismo de muerte celular detectado en muestras de pulmón fatales por COVID-19.
«En conjunto, estos datos sugieren una fuerte correlación entre la ferroptosis y la patología pulmonar de COVID-19, y la inhibición de la ferroptosis puede servir como terapia adyuvante para reducir la lesión pulmonar», escribieron los autores.
Un artículo de mayo de 2023 publicado en Frontiers respalda los hallazgos del artículo. En su revisión, los investigadores encontraron que la muerte celular desregulada por ferroptosis puede provocar un daño celular incontrolado más allá de los pulmones y desempeña un factor en las complicaciones multiorgánicas observadas en pacientes de COVID-19 con enfermedad grave.
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