Desde el descubrimiento del ADN, el dogma central de la traducción genética nos ha atraído con un camino simple desde los genes hasta la enfermedad. Sin embargo, con la finalización del Proyecto Genoma Humano, nos vimos con la obligación de comenzar a explorar las limitaciones del modelo de mutación de la enfermedad y nuestras suposiciones sobre la biología detrás de la enfermedad y la salud. A pesar de esta realidad aleccionadora, y la historia de los estudios genéticos de la depresión que se presentan con las manos vacías, una cantidad considerablemente alta de las 30 millones de personas en los Estados Unidos que toman medicamentos todavía creen que los genes juegan un papel en su «enfermedad».
La frustración con el enfoque actual del campo se ha estado filtrando en la industria. En 2017, el Dr. Thomas Insel, ex director de los Institutos Nacionales de Salud Mental (NIMH por sus siglas en ingles), dijo: «Pasé 13 años en el NIMH realmente presionando sobre la neurociencia y la genética de los trastornos mentales, y cuando lo recuerdo me doy cuenta de que mientras creía haber logrado obtener muchos documentos geniales publicados por científicos igual de geniales a costos bastante altos (creo que $ 20 mil millones). No creo que hayamos movido la aguja para reducir el suicidio, reducir las hospitalizaciones, mejorar la recuperación de las decenas de millones de personas que tiene una enfermedad mental «.
Muchos estudios de los genes candidatos se han estado tamizando a través de pajares, tratando de identificar los fragmentos exactos de la secuencia del ADN que podría estar causando que la persona se sienta letárgico, desmotivado y, en general, terrible. Su depresión, dicen, es su propio ADN que lo traiciona.
Un nuevo estudio nos está ayudando a comprender cómo la anterior dirección de estudio del campo, con inclinación genética, podría no haber sido más que una distracción.
No se encuentra correlación entre los genes y la depresión
Un estudio publicado recientemente en el American Journal of Psychiatry no encontró apoyo para la asociación entre polimorfismos genéticos y el desarrollo del «trastorno depresivo mayor». Un equipo de investigadores de Colorado reunió datos recopilados por el Biobanco del Reino Unido (con más de 502,682 individuos de 22 centros en todo el Reino Unido entre 2006 y 2010) examinando de cerca 18 de los genes candidatos que supuestamente eran la base genética de la depresión y se descubrió que los hallazgos previos del gen candidato a la depresión eran probablemente errores de Tipo 1 o falsos positivos.
Utilizando estos datos del Biobanco del Reino Unido, recopilados de cuestionarios de salud mental en línea y muestras de ADN, los investigadores pudieron analizar la relación entre varios fenotipos y moderadores de depresión, así como supuestos marcadores genéticos para las diferentes manifestaciones de depresión.
Pero lo que es más importante, los investigadores trataron de replicar los resultados de los estudios que han implicado a los 16 candidatos de los lugares genéticos que causan depresión. Al realizar análisis con un tamaño de muestra mucho mayor a la de los falsos-positivos estudios anteriores, sus resultados desacreditaron la idea de que estos lugares genéticos estaban realmente vinculados a la depresión. De estos 16, solo tres alcanzaron un lugar significativo en la estadística, pero esos resultados son consistentes con el bajo poder para detectar pequeñas asociaciones.
Dirigido por Richard Border y el Dr. Matthew Keller, el equipo de investigación sugirió que el campo debería abandonar la idea de que la depresión es genética.
“Nuestros resultados demuestran que el historial de polimorfismos de genes candidatos de la depresión no tienen efectos detectables en los fenotipos de depresión. Además, los mismos genes candidatos (con la posible excepción el receptor de dopamina D₂) no estaban más asociados con los fenotipos de depresión que los genes elegidos al azar».
Su estudio es la investigación más exhaustiva y bien desarrollada del historial polimórfico de los candidatos y su hipótesis de los genes candidatos de la depresión hasta la fecha.
¿Qué habíamos entendido mal?
¿Cómo es que la multitud de estudios previos revisados por pares pudieron publicarse con resultados falsos-positivos? Puede existir varias razones.
1. La mayoría de las investigaciones de genes candidatos tenían tamaños de muestras pequeñas
Los estudios de genes candidatos anteriores analizaron tamaños de muestras pequeñas y, simplemente, tenían poca fuerza. Entre 2000 y 2009, el tamaño medio de la muestra de estos estudios fue de 345.
Sin embargo, sin suficientes puntos de medición, los resultados de estos estudios realmente no significan nada, especialmente cuando se trata de generalizar un trastorno complejo de toda una población. Esas son solo estadísticas básicas.
Aunque los resultados de esos estudios podrían haber revelado asociaciones entre las variaciones genéticas y la depresión, los estudios que reunieron más puntos de medición no han revelado correlación. Eso podría explicar por qué los estudios de asociación genética dirigidos y bien desarrollados de la depresión y otros con muestras más grandes no respaldaron la hipótesis del gen candidato. Los estudios de asociación de todo el genoma han encontrado que los polimorfismos individuales de un solo nucleótido en muestras grandes ejercen pequeños efectos sobre rasgos genéticamente complejos como la depresión.
2. Algunos de estos estudios utilizaron métodos analíticos incorrectos y diseños de control inadecuados
Los investigadores han sugerido que la mayoría de los estudios de genes candidatos publicados han utilizado métodos analíticos incorrectos y un control inadecuado para la estratificación de la población. Dado que los fenotipos genéticos pueden tomar una vida para manifestarse, la multitud de factores de confusión dificulta el diseño adecuado de los controles. La analítica inadecuada y los diseños experimentales darían cuenta de los resultados inconsistentes que este tipo de estudios han producido a lo largo de los años.
3. La utilidad clínica de identificar mutaciones genéticas individuales no está clara
Incluso si pudiéramos identificar mutaciones genéticas individuales que causaron depresión, no tiene sentido hacerlo. La utilidad clínica siempre ha sido una de las limitaciones críticas en la construcción de modelos genéticos ambientales en psiquiatría. La búsqueda de marcadores genéticos podría incluso ser contraproducente para la curación de las personas, centrando los esfuerzos en la medicina alopática que busca marginar el papel de los factores del estilo de vida en lugar de la única píldora para un enfoque incorrecto del manejo de los síntomas.
4. Sesgo de publicación.
En los últimos años, este cuerpo de literatura ha mostrado un sesgo de publicación significativo. Por ejemplo, los primeros nueve de los 18 genes identificados en el estudio American Journal of Psychiatry representan el 86.59 por ciento de los estudios. Cuando se aplica tanto esfuerzo y tiempo para perseguir estos biomarcadores, es fácil para todo un campo obtener una visión de túnel.
¿Y ahora qué?
Como humanos, nos inclinamos a buscar certidumbre y respuestas, pero este estudio muestra que las respuestas a las preguntas sobre los orígenes de la depresión no están en nuestro ADN.
A través del lente de la resolución de la causa-raíz, la depresión puede verse como una invitación a explorar desequilibrios que pueden ir desde lo nutricional hasta lo psicoespiritual. Deberíamos pasar de una interpretación reductiva y engañosa de la depresión a comprender que nuestros cuerpos crean síntomas cuando las cosas no están alineadas.
La depresión es ese síntoma, que nos indica que nuestro estilo de vida a menudo no coinciden con nuestra biología. No necesitamos medicamentos para «arreglar» la depresión. La salida de la depresión no requiere una nueva ascendencia, se puede encontrar a través de simples pasos hacia la auto-propiedad y la atención a los hábitos de estilo de vida que están pidiendo ser transformados.
Kelly Brogan, MD, es psiquiatra holística de la salud de la mujer y autora del exitoso libro The New York Times «A Mind of Your Own», el libro infantil «A Time for Rain» y coeditora del libro de texto histórico «Terapias integradoras para Depresión”. Este trabajo se reproduce y distribuye con el permiso de Kelly Brogan, MD. Para más artículos, suscríbase al boletín en www.KellyBroganMD.com
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